各种指标显示与疾病/健康相关的分类群的不同联系

接下来测试了微生物组的上述指标是否反映了与健康有不同联系的分类群的丰度，这里只专注于107个物种级别的分类群。检测到这107个物种与上述5个微生物组指标之间有288个明显的关联。最多的关联是与香农指数（99个关联）和Kendall独特性（76个关联）。然而，这些关联的模式是不同的。尽管用香农多样性指数得到的几乎所有关联都是正的（99个中的98个），但与Kendall独特性的关联包括负的（54个关联）和正的关联。个别物种级类群聚成三组（图2），包括54个与Kendall独特性负相关的物种级类群，22个与Kendall独特性正相关的物种级类群和37个与Kendall独特性无相关的物种级类群。这里将这些分类群分别称为Kendall独特性负性、Kendall独特性正性和其他。

图2｜根据其与不同微生物组汇总统计的关联模式确定物种水平组

接下来检查了这些组的成员（图2）是否显示出他们与所谓的 “有益微生物组（beneficial microbiome）”的关联模式的差异，即“推定有益（putatively beneficial）”和“潜在的有害（potentially detrimental）”分类群的相对比例。在此，将潜在有害的分类群定义为在多种疾病中富集（或与之正相关），即“疾病相关”，而假所谓有益的分类群被定义为与健康相关或与多种疾病成反比（即“健康相关”）。值得注意的是，尽管我们以前确定的健康相关类群与Kendall独特性负性组有明显重叠，但在目前的研究中，以前的疾病相关类群名单与Kendall独特性正性组有明显重叠。Kendall独特性正性组（图2）包含的物种包括Clostridium symbiosum、Clostridium ramosum、Ruminococcus gnavus、Clostridium hathewayi、Clostridium citroniae和Clostridium bolteae，其中许多物种在其他队列中也确定为富含多种疾病并与虚弱有关。Kendall独特性负性类群（图2）主要包括以前与健康有关的物种，包括Faecalibacterium prausnitzii、Coprococcus和Roseburia属的多个物种、Eubacterium rectale、Eubacterium eligens、Barnesiella intestinihominis和Odoribacter splanchnicus（显示与Kendall独特性的显著负相关），所有这些都在多种疾病中被耗尽，同时也与健康衰老轨迹有关。该组的其他成员包括Akkermansia muciniphila，虽然与Bray-Curtis和Jaccard的独特性呈正相关，但与Kendall独特性呈负相关。因此，独特性的增加和多样性是一般老龄化宿主微生物组的特征（特别是对于西化的人群），但不一定是所谓有益微生物组的特征。我们以前定义的与疾病相关和与健康相关的分类群名单与这里根据与Kendall独特性的联系而定义的有很大重叠。因此，Kendall独特性是一种有效的微生物组衡量指标，可以根据组成分类群来定义特定微生物组或队列的健康相关性。

图4 | 基因-微生物组的相互作用解释了血液中代谢物水平的变化

老年人中特定的Kendall独特性正性分类群随着年龄的增长而增加

接下来，重点研究了13项至少有50个来自60岁以上人群的肠道微生物组的研究，共5,388个来自老年人的数据集。当分析图2中确定的54个健康相关分类群和22个疾病相关分类群的年龄相关性时，22个Kendall独特性正性分类群中的13个显示出随着年龄超过60岁而增加。对于这些分类群中的11个，其增加是显著的（图3a）。所涉及的分类群包括：Clostridium symbiosum, Clostridium innocuum, Clostridium aldenense, Clostridium nexile, Flavonifractor plautii, Eggerthella lenta, Clostridium hathewayi, Clostridium ramosum, Klebsiella pneuomoniae, Ruminococcus gnavus 和Clostridium citroniae。如上所述，这些分类群中的许多以前都与虚弱有联系。相比之下，与健康有关的物种的年龄相关性是可变的，而且一般是负的。该组的一些主要成员，即Eubacterium rectale、Dorea longicatena、Faecalibacterium prausnitzii和Coprococcus catus，在老年个体中随年龄增长而明显减少（（图3a）。相比之下，该组的其他成员，如以前与健康老化有关的Akkermansia muciniphila，在老年个体中表现为随年龄增长而增加。

图3 | 与Kendall独特性正相关的疾病相关物种在老年人中随年龄增加

Kendall独特性正性分类群的丰度与年龄>60岁之间存在明显的正相关，这种正相关在13个单独的研究队列中的12个中得到了重复（图3a）。虽然没有观察到与健康相关的Kendall独特性负性类群与年龄相关的明显模式（图3b），但Kendall独特性正性类群与年龄相关的增加率远远强于与健康相关的物种组，其随年龄变化的趋势是减少。即使只考虑来自明显无病的对照组参与者的微生物组，这一模式也被重复。同样，当只考虑明显无病的对照组时，Kendall独特性正性物种的分组丰度的显著年龄相关增加也被重复（补充图7b）。值得注意的是，属于其他组的物种（显示与Kendall独特性无关联）显示出一种介于健康和疾病相关类群之间的关联，与衰老没有整体关联。

用随机效应模型研究了功能途径与健康和疾病相关物种群丰度的关系，重点研究了与健康相关群正相关、与疾病相关分类群负相关的41条途径。这一组包括多种途径：色氨酸及其前体胆碱酯的合成；精氨酸、鸟氨酸和其他多胺的生物合成；多种B族维生素的合成，包括叶酸（B9）、泛酸（B5）和硫胺素（B1）。除了维生素与健康的积极联系外，以前的多项研究表明，色氨酸、精氨酸和多胺代谢与改善认知功能、改善结肠屏障功能和减少炎症有关。41条与健康有关的途径包括那些与较高认知功能有关的脂肪酸氧化和不饱和脂肪酸伸长的途径。