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肠道细菌如何掌握对抗病毒大流行的关键?
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病毒大流行的时代有的人患上严重甚至致命的感染,而有的人只会出现轻微症状或根本没有症状,有的人尽管反复接触,却从未被感染,有的人能够迅速康复,而有的人可能留下后遗症甚至死亡

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随着病毒变得越来越普遍,接触病毒是不可避免的,但疾病却是可以避免的。其实,坐在驾驶员位置上的是我们自己,而不是病毒。健康的人总是能够避免生病或从威胁生命的疾病中迅速恢复过来,肠道菌群在其中发挥着关键作用

 

增强我们的肠道防御,可以大大提高在病毒大流行中幸存下来的机会。希波克拉底有句名言万病始于肠”,无论我们是试图预防感染,从最近的病毒性疾病中恢复,还是处理病毒感染后遗症,都可以在肠道菌群中找到一些答案

 

肠道微生物已经和我们一起进化了数百万年,但是直到17世纪我们才对这些微小生物开始正式了解,当时荷兰科学家安东尼·范·列文虎克(Antoni van Leeuwenhoek)第一次在显微镜下观察自己的牙菌斑,看到了小的活的微生物。

 

几个世纪后,在19世纪,法国化学家路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)提出了他的“细菌理论”,认为“疾病是由微生物入侵人体引起的,避免接触它们是保持健康的方法”。


避开细菌的观念已经成为现代西方医学的基础,也是努力寻找新的、更有效的方法来攻击危险细菌的动力,比如抗生素和疫苗的开发,确实,这些发现每天都能拯救无数人的生命。 如果人们的身体不够强壮,无法自然对抗它们,人们开发了单克隆抗体等药物,可以帮助我们对抗病毒和疾病,人们还制定了广泛的预防措施,保护自己免受病原体的侵害。


在环境卫生和个人卫生方面的一些简单而重要的创新,比如佛罗伦萨·南丁格尔(Florence Nightingale)在克里米亚战争期间在英国陆军医院引入洗手,再加上保持社交距离和隔离等措施,也已成为限制传染病爆发的有效方法。


但是,当我们减少了身体和环境中的细菌数量时,另一样东西却以惊人的速度增加,那就是我们对病毒的易感性,包括全新的病毒,比如人类免疫缺陷病毒(HIV),以及重新出现的老病毒,比如麻疹,以及一些我们已经熟悉的更易传播和更致命的病毒,比如冠状病毒。


COVID-19疫情中,我们看到了一场全球大流行如何影响我们的日常生活。当我们大量去除细菌时,感染风险反而增加,这不是一个悖论,它说明了微生物在保护我们免受病毒侵袭方面发挥的关键作用。



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肠道里的微生物


自从列文虎克和巴斯德的时代以来,我们还取得了另一个令人难以置信的重要发现:并非所有的细菌都是有害的。事实上,那些以我们的身体为家的数万亿微生物主要是在帮助我们,而不是在危害我们,其具体目的与我们的生存息息相关。

 

没有这些微生物,我们的免疫系统就无法保护我们免受感染或癌症的侵袭;我们的心、肺和肝脏将无法正常工作;我们将无法消化食物、吸收营养或合成身体自身无法合成的必需维生素和生长因子。甚至,我们的心理健康也会受到重大打击,因为缺乏微生物产生的神经递质,以及肠道细菌与大脑健康和发育之间密切而必要的相互作用。

 

这些生物体实际上与我们健康的方方面面密切相关,它们在保护我们免受病毒侵袭方面尤为重要。病毒无法独立生存,它们依靠宿主的细胞机制生存、繁殖并继续感染其他宿主。当我们感染病毒时,决定结果的是它们劫持这一机制的容易程度,而这反过来又取决于生活在我们体内的数万亿微生物。

 

我们可以把身体想象成一个工厂,像肺、心脏和肝脏这样的器官代表着保持生产运转的机器,负责摄取氧气、泵血、清除毒素、合成激素以及执行所有其它维持我们生存的复杂任务。其中一些任务是自主完成的,但大多数需要持续的监视、维护和调整。

 

我们提供了机器,但是谁来操作呢?那些复杂的过程,比如消化,是如何发生的?食物是如何被分解成基本成分,并通过肠道进入血液,在那里被运输到利用它作为能量来源的细胞? 谁能帮助我们的身体产生那些自身不能产生的物质,比如维生素B12、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)和维生素K等?我们的身体如何区分危险病毒的严重感染和无害病毒的定植?我们的免疫系统如何知道什么时候集结部队来保护我们,什么时候忽略那些没有威胁的良性入侵者?我们体内的微生物负责执行所有这些任务甚至更多,它们甚至会打开或关闭我们的基因,激活那些我们需要的基因,而关闭那些不需要的。

 

著名的“泡泡男孩”大卫·维特(David Vetter),他患有一种叫做“重症联合免疫缺陷病”的疾病,体内没有任何免疫系统,没有任何抵御细菌、病毒的能力,他必须生活在一个无菌和隔绝的环境中,只能在没有大量微生物的情况下生存。但即使这样,也不足以让他活下来,因为我们体内的微生物还有其它很多生存所有必要的功能。

 

我们是微生物的宿主,它们依靠我们而生存,而大多数微生物都非常关心我们的健康。如果我们死了,它们也会死;如果我们健康生长,它们也会。这是一种互惠共生的关系,当这种关系健康且维持良好时,我们和我们体内的微生物都会茁壮成长。



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我们体内的微生物可以分为有益菌、中性菌和有害菌三类,在一个平衡健康的微生物群落中,有益菌的数量远远超过有害菌。我们不需要拥有一个完全由有益菌组成的微生物群落,但是如果没有足够的有益菌,我们的微生物群落就不能正常工作,我们身体的其它部分也不能,特别是我们的免疫系统。

 

肠道细菌有着许多重要的功能,包括:

 

  • 帮助消化食物

  • 产生消化酶

  • 将碳水化合物转化为短链脂肪酸

  • 帮助吸收营养物质,比如钙和铁

  • 合成B族维生素,比如硫胺素和叶酸

  • 合成脂溶性维生素,比如维生素K

  • 合成激素和神经递质

  • 维持肠道黏膜完整性,将肠道内容物和病毒与身体其它部分分隔开

  • 保持肠道pH值平衡

  • 代谢药物

  • 中和致癌化合物

  • 促进血管生成

  • 排挤有害的病原体

  • 训练免疫系统区分朋友和敌人

  • 激活抗病毒工作

  • 调节基因


 

肠道细菌与免疫系统的密切联系是抵御病毒的关键

 

大家可能注意到过,当别人得了流感或感冒时,身边总有些人却从不生病,他们和其他人一样暴露在相同的病毒中,但因为他们健康的微生物群落中充满了大量必要的“好”微生物,他们能够打败病毒并保持健康。

 

非常年幼的人,其微生物群落仍在发育,因此缺乏强大免疫系统所需的微生物多样性,而非常年老的人,其微生物种类和多样性也较低,他们往往是最脆弱的,但也有很多外部因素在其中发挥着关键作用。

 

我们服用的药物,我们每天选择的食物,以及我们接触的环境都是我们可以控制的主要影响因素。过度使用抗生素会同时杀死有益微生物和有害微生物,使我们面临病毒感染的风险;低膳食纤维饮食会使许多对正常免疫功能至关重要的细菌物种挨饿;一个超级清洁的环境也会让我们处于危险之中,比如经常使用杀虫剂、消毒剂和其它杀死微生物的化学物质,或者限制我们与土壤微生物的接触,因为土壤微生物也会增强我们体内的微生物群落。


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那么,肠道微生物和我们的免疫系统是如何联系在一起,它们是如何在健康的情况下保护我们免受病毒的侵害的呢?

  

我们的身体经常与直接危害健康的外部和内部威胁接触,包括环境中的有害病毒和其它病原体,以及可能在体内积累并导致慢性炎症和疾病的废物和毒素。我们的免疫系统保护我们免受癌症、感染等所有疾病的侵袭,并帮助我们在受伤后恢复。这是我们的第一道防线,也是最好的防线,在全球大流行加上我们每天接触到的所有化学物质和致癌物的时代,这显得尤为重要。

 

但是这个内部监控系统是如何保护我们免受病毒侵害的呢?事实证明,我们的肠道菌群和免疫系统有着极其密切的相互依赖关系,而这种密切的相互作用对免疫系统的正常运行至关重要,可以保证我们的安全和健康。

 

我们的免疫系统可以耐受大量不断变化的无害微生物,同时可以识别危险病毒并对它们做出反应。它如何能够如此精确地区分敌友,然后发动攻击呢?超过70%的免疫系统位于肠道这一事实提供了一个重要的线索。我们的肠道上皮屏障,一边是免疫细胞,另一边是细菌,两边不断地相互作用。肠道内的免疫细胞分泌物质帮助抵御入侵者,而微生物则帮助引导和调节这些细胞,确保平衡的免疫反应。

 

我们的免疫系统由两支大军组成:一是与生俱来的先天免疫系统,另一是随着时间的推移而形成的适应性免疫系统。先天免疫系统是身体的第一道防线,它对入侵的病原体做出快速但非特异性的反应。例如,如果我们的皮肤被割伤了,先天免疫系统会激活细胞和蛋白质,杀死任何可能通过伤口进入的细菌。

 

适应性免疫需要更长的时间来发展,因为它是从学习经验演变而来的。它会记录下我们遇到的每一个潜在的病原体,这样当病原体再次进入身体时,就能迅速识别它们,并利用更精确的武器对它们发起特异性的攻击。

 

虽然我们第一次遇到病毒时,适应性免疫可能需要几天的时间来发挥作用,但是下一次接触通常会导致更快的反应,对于一些病毒,如麻疹,在随后的接触中根本不会生病,因为已经变得“免疫”了。疫苗就依赖于适应性免疫:当来自病毒的少量无害蛋白质被引入身体时,适应性免疫系统会记住它,再次遇到时就能迅速发起攻击。

 

适应性免疫也被称为获得性免疫,涉及两种不同类型的白细胞:一是B淋巴细胞,它会产生抗体,摧毁病原体;二是T淋巴细胞,它就如同我们的免疫系统的“空中交通管制队”,帮助清除任何被病原体感染和破坏的细胞,激活其它免疫细胞并调节免疫反应。

 

对于某些感染,比如流感,适应性免疫并不能可靠地保护我们,因为它有很多不同的毒株,感染一种病毒毒株通常不能提供针对其它病毒的特异性免疫。正如我们在SARS-CoV-2中看到的那样,病毒也可以突变,新的变种可能无法被我们的适应性免疫系统识别。不过,有时它们可能会重叠,感染一种病毒可以保护我们免受另一种病毒的感染。


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比如,波士顿的研究人员发现,之前感染过无害冠状病毒变体的人,在两年后感染SARS-CoV-2时,他们的病情没有那么严重,他们需要呼吸机的比例更低,进ICU的人数更少,死亡人数也更少。这说明,之前接触细菌实际上可以增强我们的免疫系统,从而保护我们免受未来更危险的病原体的伤害。

 

另一个保护性适应性免疫的例子是2009H1N1流感毒株。当它出现时,它在年轻人中引起了更严重的疾病。在全球范围内,五分之四的H1N1死亡病例发生在65岁以下的人群中。这在流感死亡病例中很不典型,因为它们通常发生在老年人身上。结果发现,许多老年人在几十年前都曾接触过这种病毒株的亲戚,而之前的接触在他们的免疫系统中形成了一种记忆,能够保护他们免受H1N1病毒的侵害。

 

免疫反应既不能太多也不能太少刚刚好最合适

 

太多

 

拥有良好的适应性免疫是一方面,但是比正常免疫反应更强的免疫反应实际上会导致问题。过多或过长时间的免疫反应会导致对常见暴露物的过度反应,导致食物过敏、药物反应、对蜜蜂或黄蜂叮咬的过敏、哮喘、花粉热、荨麻疹和皮炎等。这些都是过去的半个世纪里变得非常普遍的问题,并且与我们的肠道菌群异常直接相关。

 

自身免疫性疾病是一类慢性疾病,常常使人衰弱,有时甚至危及生命,这是免疫系统过度活跃的另一个典型例子。不管它们影响的是哪个器官,它们的机制都是促使免疫系统与身体自身的健康组织开战,对正常刺激做出过度反应,产生夸张的炎症反应。

 

有一百多种不同类型的自身免疫疾病,包括桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、湿疹和牛皮癣等等。不同的自身免疫疾病经常可以影响同一个人,这表明它们有着共同的根本原因,但有不同的表现。除了遗传易感性外,抗生素和其它药物的使用以及不健康的饮食导致的肠道有益微生物的减少,都是许多自身免疫疾病的根源。

 

太少 

 

免疫系统不活跃或免疫缺陷意味着我们的免疫系统抵抗感染和大多数癌症的能力被削弱或完全丧失。大多数免疫缺陷是继发性的,是由于感染艾滋病毒等疾病或营养不良等环境因素而造成的;免疫缺陷也可能是原发性的,是由于与生俱来的遗传疾病,比如重症联合免疫缺陷。

 

免疫缺陷的另一个常见原因是削弱免疫系统的药物,比如类固醇激素或化疗。这些药物不仅会极大地增加感染的风险,而且它们还会干扰免疫系统发现和清除恶性细胞的能力,使患癌症的风险增加。

 

刚刚好

 

成功对抗病毒感染需要我们的免疫反应足够强大,能够清除病毒并保护我们的安全,但是又不会强大到破坏我们身体的某些部分并在此过程中对我们造成伤害。这就是一个健康的肠道发挥作用的地方,因为我们的肠道细菌密切参与指导我们的免疫系统,以创造免疫平衡。那么,它到底是怎么做到的呢?


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肠道细菌的抗病毒策略

 

无菌小鼠无法在无菌环境之外的现实世界中好好生存,无菌的人类也不能。肠道中的细菌参与免疫反应的每一步,并采用特定的策略保护我们免受病毒感染。



  • 肠道细菌保护我们的最重要方式是调节我们的免疫系统,以确保我们在遇到病毒时有适当的反应。

 

因为我们大部分免疫系统在消化道中,所以免疫反应受到肠道微生物数量和多样性的严重影响。肠道细菌训练我们的免疫系统如何以及何时对威胁做出反应,在抵抗入侵病毒时增强反应,或者在超出标准和招募太多免疫细胞可能导致过度炎症和器官损伤的情况下降低反应。在COVID大流行期间我们非常熟悉的致命“细胞因子风暴”就是免疫反应过度和招募太多免疫细胞导致的过度炎症。

 

因此,一个完整健康的肠道细菌不仅对人体有益,而且对免疫平衡来说也是必要的。免疫平衡就是一种足以清除病毒的强健反应,但又不会太过活跃,以至于最终弊大于利。



  • 肠道细菌的另一个抗病毒策略是建立一个物理屏障,阻止病毒深入人体。

 

实际上,病毒必须穿过密集的细菌大军以及它们周围的黏液层和上皮屏障,才能穿透公共入口点,比如鼻子、嘴巴、胃肠道和肺等,从而造成感染。受损的微生物群落削弱了这一物理屏障,产生缺口,让病毒渗透进来,进入我们的内脏,在体内横行。



  • 使用化学武器对抗病毒是微生物保护我们的另一种方式。

 

当面临病毒威胁时,肠道细菌会触发我们的免疫细胞释放一种叫做干扰素的物质,它们会干扰病毒并阻止病毒复制。当存在有害细菌或癌变细胞时,它们会通知我们的免疫系统,并招募免疫细胞杀手来对抗这些入侵者。常见的肠道细菌会发出警报并刺激肠壁中的免疫细胞释放干扰素和其它化学武器。


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  • 肠道细菌与病毒竞争结合位点干扰病毒与细胞受体的结合

 

为了让病毒感染细胞,它们需要结合到细胞膜上的特定受体位点上。它们通过包裹病毒遗传物质的保护性外壳中的特殊附着蛋白来实现这一点。在SARS-CoV-2的情况下,病毒表面的刺突蛋白与主要存在于我们的肺部和胃肠道的ACE-2受体结合。病毒结合到特定受体上的能力决定了它可以感染什么细胞,这就是为什么我们看到COVID会表现出更多的呼吸道和胃肠道症状。

 

肠道有益细菌可以通过竞争相同的结合位点,从而干扰病毒与受体结合的能力。没有这种结合,病毒就不能进入体内的细胞并引起疾病。

 


肠道细菌可以预测病毒感染的结果

 

感染病毒会促使我们的免疫系统产生细胞因子,控制其它免疫细胞的生长和活性,帮助管理免疫反应。在某些情况下,这种反应可能过度,导致广泛的组织损伤、感染性休克和多器官衰竭。这就是所谓的“细胞因子风暴”,也是COVID重症患者死亡的主要原因。

 

对这些患者的分析表明,潜在的肠道菌群失衡与炎症细胞因子水平升高和组织损伤有关。那些严重病毒感染的人的肠道中往往缺乏某些对调节免疫反应至关重要的有益细菌。这些微生物的缺失导致的免疫失衡,使我们面临威胁生命的炎症风险,不只是在肺部,而是在全身。

 

在一项针对COVID患者的大型研究中,肠道菌群的组成预测严重呼吸道症状的发生和死亡的准确性可高达92%,这比心血管状况、年龄或其它传统的结果评估准确性要高得多。为什么这一点如此重要?因为不像我们的基因,它们是不可改变的,也不像我们的年龄,也无法改变,但我们对肠道里发生的事情有很大的控制权。

 

如果我们仔细观察预后不良的COVID患者的消化系统,我们会发现一种名为粪肠球菌的有害肠道细菌水平很高。粪肠球菌可以穿透我们的肠壁,进入血液,导致危及生命的感染。这种细菌的高水平是COVID严重程度的最重要预测因素。

 

但是,就像过多的不受欢迎的物种(比如粪肠球菌)会造成问题一样,没有足够的有益物种也会同样致命。COVID的严重程度与肠道中普氏栖粪杆菌粪便杆菌的水平呈负相关。普氏栖粪杆菌和病毒感染之间的关系是明确而直接的,肠道里的普氏栖粪杆菌越多,如果被感染,病情也越轻。

 

如果想要预测在病毒爆发期间谁会活得很好,谁会面临严重风险,只需要看看肠道,肠道细菌可以提供比包括人口统计信息(如年龄、种族或性别)、临床数据(比如氧饱和度、炎症标志物或白细胞水平)或疾病史(比如你是否有心脏病、糖尿病或肺病)等在内的任何其它数据更有价值的信息。不仅对COVID是如此,对几乎所有病毒感染都是如此。

 

与健康的人相比,因病毒感染而生病的人往往有肥胖、心血管疾病、糖尿病或免疫系统减弱等先决条件,但所有这些条件本身都与不健康的肠道菌群密切相关,所以这些患者病情更重也就不足为奇了。


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接触病毒是不可避免的,但疾病却是可以避免的

 

当听到有人感染了严重的COVID,或更糟的是,甚至死于病毒的报道时,除了为家人和亲人感到悲伤之外,我们应该好奇:他们的肠道里发生了什么?他们的免疫系统是否有健康的功能?他们是否患有自身免疫性疾病,使他们处于因肠道菌群紊乱而导致不良结果的高风险中?他们是否服用了可能显著改变他们肠道菌群的药物?他们的饮食是什么样的?当然,在病毒感染的结果中,还有许多其它的健康决定因素也起着作用,但是肠道与免疫系统的联系是我们在一个充满病毒的世界中生存的能力的基础。

 

大约在巴斯德推广他的“细菌致病理论”的同时,另一个法国人Antoine Béchamp提出了另一种关于我们如何以及为什么会生病的观点,称之为“地形理论”(terrain theory)。该理论指出,疾病无法在真正健康的环境中发生,细菌只会在不健康的宿主中导致疾病。换句话说,“地形理论”关注的是“土壤”而不是“种子”,如果我们的内部生态系统(“土壤”)是健康的,同样的病原体(“种子”)可以无害地通过我们的身体,而不让我们生病。

 

因此,肠道菌群和免疫系统等构成我们“地形”的元素决定了我们对各种感染和疾病的恢复力,而不是我们所面对的病原体的威力。我们越不健康,越不平衡,就越容易生病,当接触到病毒时,也就会变得更虚弱。

 

我们每天都能看到很多人因接触特定的病原体而生病,但同样符合逻辑的是,我们身体的地形是帮助我们抵御这些疾病的强大力量。如果一个人拥有一个健康和平衡的肠道菌群和免疫系统,他们的身体会处理他们遇到的任何微生物,而不会引起严重的疾病。

 

因为“细菌理论”,我们洗手,避免接触病原体,但由于“地形理论”,我们保持一个运转良好的生态系统,能够通过健康饮食以及减少接触免疫抑制和抗菌药物来对抗病毒。宿主的健康状况也决定了病毒感染的结果,而不仅仅是病原体的威力。在与病毒战斗时,我们作为宿主处于“驾驶员”的位置。

 

用免疫抑制药物或广谱抗生素等强力药物进行,就像用除草剂来清除花园的杂草一样,它确实可以消灭任何有问题的杂草,但也会破坏土壤微生物,它们是任何健康花园的基础。完全用医疗手段来恢复或维持健康,却不考虑重要的饮食和生活方式因素,也是同样的道理,健康的饮食和生活方式是肠道和免疫健康的核心。当患者为自身免疫性疾病而服用类固醇,或为痤疮而使用强力霉素时,这只是在治疗症状,而不是问题本身。当然,药物并不是唯一破坏“土壤”的因素,压力过大、睡眠不足以及其它一些因素也会损害土壤的健康。

 

接触病毒本身并不是导致我们生病的原因,正是由于健康肠道细菌的减少、免疫反应的不平衡、压力过大的现代生活方式以及不健康的饮食,最终将这种暴露的环境转化为疾病。接触病毒是不可避免的,但生病不是。如果我们只是一味的对抗病毒,可能并不能取得好的效果。通常情况下,自身防御能力的缺陷会让病毒抢占先机,成为赢家,导致我们输掉这场战斗。宿主的健康与病原体的威力同样重要,甚至可能更重要。我们需要一个完整和功能良好的肠道菌群和免疫系统,以确保我们在与病毒接触不可避免的情况下,不会导致严重的感染。 


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