在我们的记忆中，一定存在由生理上的疼痛带来的痛苦时刻。但实际上，疼痛对我们的积极意义，远超其带来的痛苦：在我们遇到危险时，痛觉成为一种预警信号，向机体发出的警报让我们免遭更严重的伤害。

现在，一项发表于《细胞》杂志的最新研究为我们带来了对于疼痛的全新认识：痛觉不仅是预警信号，其本身也能直接守卫我们的健康。

哈佛医学院Issac Chiu教授团队发现，小鼠肠道中的痛觉感受器（nociceptor）能调节肠道表面的保护性黏液，并且在出现炎症时刺激肠道细胞释放更多黏液，从而起到对肠道的保护作用。

“研究表明，相比于检测潜在威胁、向大脑传递危险信号的本职工作，疼痛或许还能以一种更直接的方式保护我们。我们的研究展示了痛觉感受神经如何与肠道上皮细胞相互交流，” Chiu教授继续说，“这意味着在肠道中，神经系统除了让我们产生不愉悦的疼痛感，还发挥着更重要的作用：它是维持肠道屏障的关键角色，也是对抗炎症的保护机制。”

在肠道中有一种特殊的上皮细胞。这类细胞分布在柱状黏膜上皮细胞之间，形态如同高脚杯，因此得名 “杯状细胞”（goblet cell）。杯状细胞可以合成并分泌一种由黏蛋白和黏多糖组成的黏液，在肠道表面构成一道保护屏障，抵御肠道微生物的穿透并维持肠道稳态。而黏液层的缺失则会增加病原体的易感性，可能导致炎症性肠病（IBD）等炎症疾病。

在科学界，黏液分泌的调控机制是一个未解之谜。在稳态和出现炎症时，神经上皮信号分别是如何调控杯状细胞分泌黏液的？

Chiu教授团队向这个问题发起了挑战。他们关注的是痛觉感受器，一类调控疼痛感的感觉神经元。痛觉感受器会分泌包括降钙素基因相关肽（CGRP）在内的神经肽，向中枢神经系统传递、调控痛觉。

研究团队在小鼠实验中首先观察到，在稳态下，清除痛觉感受器之后，黏液层变薄，其肠道微生物构成发生改变，即肠道菌群失调。而通过化学遗传手段激活痛觉感受器，杯状细胞分泌的黏液显著增多。

▲研究揭示了神经元-杯状细胞信号通路对肠道的保护作用（图片来源：Chiu Lab/Harvard Medical School）

接下来，研究团队逐步揭开了痛觉感受器调控黏液的分子通路。

CGRP的受体由受体活性修饰蛋白-1（RAMP1）及其辅助受体——降钙素受体样受体（Calcrl）组成。饮食与微生物信号、机械压力、化学刺激乃至温度的突然变化都可以激活痛觉感受器，使得后者分泌CGRP，而CGRP通过RAMP1传递信号，进而促使杯状细胞分泌黏液。

进一步的实验表明，特定的肠道微生物可以激活痛觉感受器分泌CGRP，从而有助于维持肠道稳态。

“这些发现告诉我们，这些痛觉感受器不仅受急性炎症激活，正常的稳态下它们也会被激活。拥有正常的肠道菌群，似乎就能刺激神经元、促使杯状细胞分泌黏液。” Chiu教授说。

除了微生物，饮食因素也可以产生类似的效应。研究团队向小鼠喂食辣椒素，小鼠的痛觉感受器迅速被激活，导致杯状细胞分泌大量保护性黏液。

相反，缺少痛觉感受器或RAMP1受体的小鼠对结肠炎的易感性增强。这项发现可以解释为什么肠道菌群失调的人群更易患结肠炎。

而当研究团队向缺少痛觉感受器的小鼠提供CGRP，它们分泌的黏液迅速增多。因此，这项治疗手段可以在痛觉感受器缺失的情况下，保护小鼠不患结肠炎。

由此，这项研究发现了一个存在于肠道内的反馈机制：肠道菌群的信号传至神经元，神经元调控黏液，而黏液保证了肠道菌群的健康。研究指出，基于CGRP-RAMP1轴的神经元-杯状细胞信号通路可以保护肠道健康、避免结肠炎导致的免疫病症困扰。

论文第一作者，哈佛大学医学院的杨大平博士表示：“我们的研究首次揭示了痛觉感受神经在保护肠道稳态以及炎症修复过程中的关键作用。我们的研究表明痛觉不仅可以告知机体危险信号的存在，还可以以一种主动的方式调控局部上皮细胞（如杯状细胞）的功能，从而达到消除危险、恢复常态的目的。”

此外，这项研究的结论还对一系列疾病的现有治疗方式提出了思考。研究表明缺少痛觉感受器的小鼠患结肠炎时，症状更为严重。而目前在治疗结肠炎时常使用止痛药，因此止痛可能带来的负面影响需要被重新审视。

“对于有肠道炎症的人群，一个主要症状就是疼痛，因此我们通常会通过止痛来缓解症状。但一些疼痛信号可以起到保护作用，这也向我们提出了一个重要问题：如何在不导致其他伤害的情况下，应对、管理疼痛。” Chiu教授说。

杨大平博士也指出，考虑到拮抗CGRP是临床治疗偏头痛的常用治疗手段，该研究提示了长期服用CGRP拮抗剂在肠道中可能带来的副作用。同时，本研究也提供了靶向神经、靶向神经肽及其受体的以治疗肠道炎症的临床治疗思路。

值得一提的是，在同期另一篇《细胞》论文中，康奈尔大学威尔康奈尔医学院David Artis实验室团队揭示了痛觉感受器TRPV1⁺通过调控肠道菌群，抑制了肠道炎症、对肠道组织起到关键的保护作用。（详见学术经纬同日推送：揭开疼痛的另一面！同期两篇《细胞》：维持肠道健康，痛觉起到关键作用）这两项研究共同揭开了痛觉感受器保护肠道的全新机制。