溃疡性结肠炎是最常见的一种炎症性肠病，可能是由结肠粘膜层的改变引起的。溃疡性结肠炎患者分泌的粘液更加粘稠，使其更难清除。这可能促进有害细菌穿透屏障，到达上皮细胞，引起感染，并引发疾病特有的最初炎症发作。这些发现为常规医学检测的发展铺平了道路，通过分析粪便样本，在症状出现之前预测溃疡性结肠炎的发病，或帮助评估病情的预后。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上。

图:正常情况下(中)结肠细胞粘膜层(绿色)。在没有FUT8的细胞中，黏液层较薄，很容易通过清洗去除(左图)。如在溃疡性结肠炎患者中观察到的，FUT8水平高的细胞产生一种渗透性更强的粘液，不能被冲走。结肠细胞核显示为蓝色，质膜显示为红色。    

图片来源:Gerard Cantero Recasense/CRG

溃疡性结肠炎是最常见的一种炎症性肠病，以结肠和直肠的慢性溃疡和炎症为特征。症状可能是终生的，从轻微到危及生命。这种病没有已知的治疗方法。

研究人员怀疑，免疫系统失灵，即免疫细胞攻击结肠上皮细胞，可以解释这种疾病特有的反复发作的炎症。然而，是什么使免疫系统首先攻击健康细胞仍然是一个谜。

发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究提出了一系列可能作为溃疡性结肠炎发展起点的条件。研究人员结合了来自患者活组织检查、小鼠模型和细胞系的实验数据，表明这种疾病可能是由于结肠中α-1-6聚焦转移酶(也称为FUT8)水平的升高引起的。这种酶在健康人体内的水平通常很低。

FUT8的主要功能是通过一个被称为聚焦化的过程来修改许多不同类型蛋白质的物理特性。2016年，大阪国际癌症研究所的谷口直之(Naoyuki Taniguchi)博士领导的研究表明，缺乏FUT8的小鼠不会患溃疡性结肠炎，但原因尚不清楚。这引起了巴塞罗那基因组调控中心(CRG) Vivek Malhotra研究小组的注意，早在2013年，他们就发现FUT8可以在黏液蛋白(构成黏液层主要成分的蛋白质)的分泌中发挥作用。研究人员决定共同努力，进一步阐明FUT8在溃疡性结肠炎中的作用。

黏蛋白是一种大的蛋白质，当它们被释放到额外的细胞空间时，体积膨胀了几百倍。据估计，人类平均每天分泌一升黏蛋白，它与其他分子结合形成黏液——一种厚而滑的液体，覆盖、润滑并保护整个胃肠道，其表面积大约是半个羽毛球场的大小。

研究人员与Ivo Gut的研究团队合作，他们在Análisis Genómico国家中心(CNAG-CRG)，提供了从24名溃疡性结肠炎患者的结肠组织活检和16名健康患者的相同类型的组织中收集的基因表达数据。结果显示，溃疡性结肠炎患者的样本中FUT8水平是非溃疡性结肠炎患者的3.5倍。他们还发现，在溃疡性结肠炎患者的炎症结肠中，几种类型的粘蛋白水平有所增加。

研究人员随后检查了FUT8缺失小鼠的粘膜层是否发生了改变，FUT8对溃疡性结肠炎有保护作用。他们发现，与FUT8高表达小鼠相比，FUT8敲除小鼠的粘液层更薄。

接下来，研究人员探索了为什么黏液层的这些变化发生在分子水平上。通过使用结肠细胞系，他们发现不同水平的FUT8改变了细胞分泌的两种不同类型的粘蛋白的比例——mucin2和Mucin5AC，它们构成了黏液层的支架。他们还发现，它会改变黏蛋白1的表达，而黏蛋白1是细胞表面细菌的“锚”。

“我们发现，当FUT8过表达时，如溃疡性结肠炎患者所见，上皮细胞分泌的粘蛋白与正常粘液相比不那么致密。由于黏液层不太紧密，所以渗透性更强，我们认为这使得细菌更容易到达结肠中的上皮细胞。粘液层也会更粘，使它更耐冲洗。这反过来又将细菌和其他病原体困在黏液中，使它们有更长的时间入侵底层细胞，”Gerard Cantero-Recasens博士解释说，他在CRG的马尔霍特拉博士的实验室进行了这项工作，现在是巴塞罗那瓦尔德希布伦研究所(VHIR)的初级首席研究员。

“相反，当FUT8耗尽时，上皮细胞会分泌粘液素，形成更致密的粘液。这使得黏液层的渗透性降低，很容易被冲走。由于细胞不断分泌更多的粘蛋白，困在黏液中的细菌不断被清除。我们认为细菌越少，与上皮细胞的接触就越少，从而可以预防或减少炎症。这就解释了为什么缺乏FUT8的小鼠能够抵抗溃疡性结肠炎，”Cantero-Recasens博士补充道。

健康人的远端结肠有两层黏液。外层是许多不同类型的微生物生活的地方，有有害的也有有益的。内层与上皮层紧密结合，通常是无菌的，防止肠道或外层的有害细菌到达大肠细胞，防止炎症或感染。有一种理论认为，健康人结肠中的FUT8水平被有意维持在较低水平，这样黏蛋白就能形成细菌无法渗透的黏液层。虽然研究人员表明FUT8改变了粘膜层，这可能导致溃疡性结肠炎的开始，但为什么这种酶在患者中调节失调仍然是一个悬而未决的问题。

另一个未知因素是溃疡性结肠炎最初的炎症发作后会发生什么。研究人员认为，肠道微生物群可能发挥了作用。“粘膜层是抵御危险微生物、毒素和消化过程中有害副产品的第一道防线。它还拥有大量对人类健康至关重要的有益微生物。我们在粘蛋白中观察到的变化很可能会影响肠道微生物群，进而引发免疫反应。对正常人和患者肠道内肠道微生物群的评估应该有助于解决这个问题，”ICREA研究教授Vivek Malhotra说，他是这项研究的高级作者，也是CRG细胞与发育生物学项目的协调员。

这一发现为开发新的检测方法铺平了道路，在症状出现之前检测溃疡性结肠炎，并衡量病情的预后。“我们可以通过从患者的粪便样本中测量大肠粘液中的聚焦化或MUC1释放水平。这将是一个相对简单的测试和常规的进行血液测试，”Cantero-Recasens博士解释说。

马尔霍特拉博士总结说:“这是解决一个至关重要的问题的良好开端，也是基础科学如何仍然是解决医疗问题的最佳手段的又一个例子。”